POTENCJAŁ DIAGNOSTYCZNO-TERAPEUTYCZNY SYSTEMU RANKL/RANK/OPG

mgr Edyta Kryśkiewicz

W młodej zdrowej kości zostaje zachowana równowaga pomiędzy kościotworzeniem a resorpcją, co gwarantuje względnie stałą masę kostną. Wiele schorzeń kostnych (osteoporoza, choroby przyzębia, reumatoidalne zapalenie stawów, szpiczak mnogi oraz przerzuty nowotworowe do kości) związanych jest ze zwiększeniem aktywności osteoklastów i w związku z tym z zakłóceniem równowagi remodelingu. Na straży właściwego dojrzewania i funkcjonowania osteoklastów stoi szlak, którego głównymi uczestnikami są osteoprotegeryna (OPG - ang. osteoprotegerin), receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-κB (RANK - ang. Receptor Activator of Nuclear Factor NF-κB) oraz ligand RANK (RANKL - ang. Receptor Activator of Nuclear Factor NF-κB ligand).

Osteoprotegeryna jest białkiem należącym do rodziny receptorów czynników martwicy nowotworów (TNFR - ang. Tumor Necrosis Factor Receptor) powszechnie występującym w organizmie. Jest produkowana między innymi przez elementy układu krwionośnego (serce, tętnice, żyły), płuca, nerki, jelita, kości oraz komórki hematopoetyczne i odpornościowe. RANKL należy do rodziny białek czynników martwicy nowotworów (TNF - ang. Tumor Necrosis Factor). Nie jest tak powszechnie występującym białkiem jak OPG. Jest on produkowany przez osteoblastyczną linię komórek (przez dojrzałe osteoblasty i ich prekursory) oraz przez zaktywowane limfocyty T. Jest to czynnik aktywujący cały proces tworzenia dojrzałych osteoklastów: różnicowanie, fuzję, funkcjonowanie oraz przeżywanie komórek resorpcji kości. Działa poprzez receptor - RANK - znajdujący się na powierzchni komórek docelowych.

KOMUNIKACJA MIĘDZY OSTEOBLASTEM A DOJRZEWAJąCYM OSTEOKLASTEM PRZY POMOCY RANKL

Rysunek 1
Rys. 1 - kliknij aby powiększyć

Pierwszymi czynnikami na szlaku dojrzewania osteoklastów są polipeptydowy czynnik wzrostu CSF-1 (ang. colony-stimulating factor-1) oraz czynnik transkrypcyjny PU.1, które stymulują komórki prekursorowe osteoklastów do proliferacji. Do dalszego różnicowania się komórek oraz do ich fuzji niezbędny jest RANKL, który poprzez związanie się z RANK (Rys. 1) wyzwala kaskadę sygnałową wewnątrz komórki dojrzewającego osteoklasta, co prowadzi do powstania w pełni aktywnej komórki resorpcyjnej kości. W odpowiedzi na aktywację RANK poprzez RANKL dojrzewający osteoklast ulega zmianom strukturalnym i metabolicznym, które umożliwiają mu działanie resorpcyjne. RANKL obecny jest na każdym dalszym etapie osteoklastogenezy. Osteoprotegeryna zaś ma zdolność wiązania się z RANKL (stanowi jego rozpuszczalny receptor), co uniemożliwia wiązanie się RANKL z RANK i w konsekwencji zatrzymuje cały szlak dojrzewania osteoklastów już na jego początkowych etapach (Rys. 1).

 

AKTYWNOŚĆ RESORPCYJNA OSTEOKLASTA ZALEŻNA OD STOSUNKU RANKL/OPG

Rysunek 2
Rys. 2 - kliknij aby powiększyć

Różnicowanie, dojrzewanie i aktywność osteoklastów, a więc intensywność resorpcji kości, zależy od względnej równowagi pomiędzy ilością RANKL i OPG (Tab. I): w przypadku przewagi RANKL nad OPG poziom resorpcji kości jest patologicznie podwyższony, w przypadku przewagi OPG nad RANKL intensywność procesu resorpcji jest patologicznie obniżona (Rys. 2).

 
Tabela I. Wpływ różnych czynników na poziom ekspresji OPG i RANKL
PTH
17 beta-estradiol
1,25(OH)2 witamina D3
WAPŃ
IL-1
IL-4?
IL-6?
IL-11?
IL-13?
IL-17?
IL-18?
TNF-alfa
TGF-beta
BMP-2?
IL-1
GLUKOKORTYKOIDY
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
PROSTAGLANDYNA E2
LEPTYNA?
OBCIĄŻENIA mechaniczne?

Poznanie drogi sygnałowej RANKL/RANK/OPG ułatwiło zrozumienie mechanizmów wielu chorób. Stwierdzono uczestnictwo tego szlaku w szeregu patomechanizmów schorzeń kostnych i nie tylko (Tab. II).

CHOROBY, W KTÓRYCH PATOMECHANIZMIE BIERZE UDZIAŁ SZLAK RANKL/RANK/OPG (9).

1. CHOROBY METABOLICZNE KOŚCI

  • Osteoporoza pomenopauzalna (wzrost ekspresji RANKL przy niedoborach estrogenu, uwrażliwienie RANK na działanie RANKL)
  • Osteoporoza posterydowa (zwiększenie ekspresji RANKL, zahamowanie uwalniania OPG z osteoblastów, obniżenie stężenia OPG w surowicy)
  • Nadczynność przytarczyc (zwiększenie ekspresji RANKL, zahamowanie uwalniania OPG z osteoblastów)
  • Choroba Pageta (sporadycznie) (zwiększenie ekspresji RANKL, uwrażliwienie RANK na działanie RANKL)

2. CHOROBY KOŚCI ZWIĄZANE Z PROCESEM ZAPALNYM

  • Reumatoidalne zapalenie stawów (zwiększenie ekspresji RANKL)
  • Stany zapalne przyzębia (zwiększenie ekspresji RANKL)

3. CHOROBY NOWOTWOROWE

  • Szpiczak kości (zwiększenie stosunku RANKL do OPG, produkcja RANKL przez komórki szpiczaka, degradacja OPG przez komórki szpiczaka)
  • Osteolityczne przerzuty nowotworowe do kości (produkcja RANKL przez komórki nowotworowe, zwiększenie stosunku RANKL do OPG)
  • Hiperkalcemia w nowotworzeniu (zwiększenie stosunku RANKL do OPG, uwalnianie pierwotnie rozpuszczalnej formy RANKL przez komórki nowotworowe)

4. DZIEDZICZNE CHOROBY KOŚCI

  • Dziedziczna ekspansywna osteoliza kości/Dziedziczna choroba Paget?a (mutacje w genie kodującym RANK powodujące produkcję ciągle aktywnego białka RANK)
  • Postępująca hiperfosfatazja (mutacje w genie kodującym RANK powodujące produkcję ciągle aktywnego białka RANK)
  • Młodzieńcza choroba Pageta (mutacje w genie kodującym OPG powodujące produkcję niefunkcjonalnego białka OPG lub jego całkowity brak)

W momencie poznania szlaku, który wydaje się być kluczowym mechanizmem regulującym działanie osteoklastów i osteolizę, otworzyło się wiele nowych możliwości terapeutycznych - zaproponowano wiele różnych strategii leczenia

SYSTEM RANKL/RANK/OPG JAKO CEL TERAPEUTYCZNY - SPOSOBY MODYFIKOWANIA SZLAKU (9)

RANKL

  1. Supresja endogennej ekspresji RANKL (obciążenia mechaniczne, 17?-estradiol)
  2. Blokowanie RANKL (OPG i jej podobne białka, rozpuszczalna forma RANK, przeciwciała przeciwko RANKL)

RANK

  1. Zakłócanie wiązania RANKL
  2. Supresja dalszych etapów drogi sygnałowej RANKL/RANK (17?-estradiol)

OPG

  1. Zwiększenie endogennej produkcji OPG (białko morfogenetyczne kości 2, obciążenia mechaniczne, 17beta-estradiol, raloksyfen, bisfosfoniany)
  2. Transgeniczna nadekspresja OPG
  3. Podawanie OPG i jej podobnych białek

Obecnie w trzeciej fazie badań klinicznych znajduje się przeciwciało przeciwko RANKL (AMG 162 ? Denosumab). W fazie I badań wykazano skuteczność leku w obniżaniu resorpcji kostnej mierzonej poziomem markera resorpcji NTx w surowicy krwi (o około 50% w stosunku do grupy placebo) po 6 miesiącach po podaniu jednorazowej dawki przeciwciała przeciwko RANKL kobietom pomenopauzalnym. W II fazie badań zaobserwowano u kobiet pomenopauzalnych wzrost BMD po 1 miesiącu po padaniu jednorazowo takiej samej dawki AMG 162.

LITERATURA:

  1. Boyle W.J. i wsp.: Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003, 423: 337-42.
  2. Hofbauer L.C., Schoppet M.: Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004, 292: 490-5.
  3. Lerner U.H.: New molecules in the tumor necrosis factor ligand and receptor superfamilies with importance for physiological and pathological bone resorption. Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 2004, 15: 64-81.
  4. Rogers A. Eastell R.: Review: Circulating osteoprotegerin and receptor activator for nuclear factor ?B ligand: clinical utility in metabolic bone disease assessment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90: 6323-31.
  5. Schoppet M. i wsp.: RANK ligand and osteoprotegerin. Paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22: 549-53.
  6. Suda T. i wsp.: Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocrine Rev. 1999, 20: 345-357.
  7. Takahashi N, Ozawa H: A new treatment for osteoporosis using fully human monoclonal antibody to RANKL, AMG 162. Clin. Calcium 2005, 15: 43-8.

Początek strony